Pomineme-li pravěk, pak byl kraj osidlován od 12. století, kdy začaly být především v rámci německé kolonizace obydlovány oblasti v nížších polohách, podél řek a v blízkosti důležitých cest. K těm patřily například Jantarová stezka, Solná cesta, Severní cesta atd. V tomto období vznikaly strážní hrady a zárodky měst. Oblasti hor byly osidlovány zejména v průběhu Valašské kolonizace v 16. a 17. století. Od 17. století se do dnešní podoby formovala jádra měst, přičemž na jejich okrajích probíhala od přelomu 18. a 19. století industrializace.
Kraj jako vyšší územní samosprávný celek České republiky vznikl v roce 2000. V letech 1949-1960 byla většina území dnešního Moravskoslezského kraje součástí kraje Ostravského; část pak patřila ke kraji Olomouckému. V roce 1960 oba kraje zanikají a území celého dnešního Moravskoslezského kraje pak patřilo až do 31. prosince 1999 k tehdejšímu Severomoravskému kraji.
Za Rakousko-Uherska náležela většina území současného kraje k Slezskému vévodství, z malé části k Moravskému markrabství, Hlučínsko bylo součástí pruské provincie Slezska, jak ostatně napovídá i dnešní název kraje. Viz též Moravsko-slezská hranice. Po vzniku Československa náležela většina kraje k Zemi Slezské se správním centrem Opavou, malá část k Zemi Moravské se správním centrem v Brně, od 1. prosince 1928 do 31. prosince 1948 náleželo celé území kraje k Zemi Moravskoslezské se správním centrem v Brně.
K nejvýraznějším historickým milníkům, které ovlivňovaly dějiny regionu, patří několik událostí. První je osidlování kraje, které zahájili Přemyslovci na Opavsku kolem 12. století. Velká část zbývajícího území kraje byla obydlena německými osadníky, osídlení řady měst a obcí dokládá závěť olomouckého biskupa Bruna ze Schauenburku z roku 1267. Výrazným momentem, který ovlivnil směřování regionu byla druhá polovina 18. století, kdy byla zahájena těžba uhlí v Landeku v Petřkovicích (důl Anselm). Od toho se odvinulo zakládání průmyslu v první půli 19. století a celkový rozvoj oblasti, která je dodnes považována zejména za průmyslovou. V 20. století poznamenala region druhá světová válka, která značně poškodila některá města (Opava, Ostrava), druhá polovina století se nesla v duchu místy až zaslepeného rozvoje průmyslu a težby, což mělo za důsledek mimo jiné růst počtu obyvatel a tedy budování panelových sídlišť.